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男性不育科普大讲堂系列(第四讲:三板斧绝技)

很多人喜欢听书,对于程咬金及其三板斧定瓦岗的故事非常熟悉。程咬金是《说唐》和《隋唐演义》等小说中的著名人物,这个性格直爽、粗中有细的福将使用的兵器是一柄斧头,他的招式就是三招,但就凭这三板斧定了瓦岗,当上了混世魔王。此后程咬金三板斧变成了家喻户晓的俗语,用来说明办事只要用招绝,就能取得成功的把握。

对于男性不育的诊疗也是一样,药物治疗、人工授精或试管婴儿也是医家治疗男性不育的三板斧。因为不孕不育大约40%是男方因素,40%是女方因素,还有20%因为目前医学水平,找不到明确原因,可能与男女双方都有关的。其中男性不育病因很多,但除了明显的精索静脉曲张之外,往往找不到原因,资料表明大约60~75%的找不到原因(也有的资料报道是25%,有的报道是44%);在临床多数情况下是找不到原因的,往往是经验治疗,药物治疗、人工授精或试管婴儿就是医家治疗男性不育的三板斧。我们还是先看几个病例:
一、病例介绍

病例一:男性不育患者,38岁,精液常规一直表现为少弱精症,来我院之前已使用5年的生精药物,药费花了近10万,但仍然没有达到生育目的,因为患者用药时间太长,所以建议该患者选择辅助生育技术。

病例二:男性不育患者,32岁,精液常规一直表现为少精症,来我院之前已使用2年的生精药物,笔者仔细询问患者用药情况,发现患者间断用药,最多连续使用药物2周,所以建议该患者先使用正规药物治疗。

病例三:男性不育患者,32岁,精液常规一直表现为弱精症,准备进行试管婴儿,患者要求使用最好最贵的生精药物,以提高试管婴儿的成功率,因为试管婴儿阶段不需要使用贵重药物,笔者建议患者简单用药即可。

病例四:男性不育患者,30岁,精液常规一直表现为少精症,准备进行试管婴儿,并坚决要求进行第二代试管婴儿技术,患者认为技术越好越贵就越好,按照治疗疾病原则,笔者还是建议患者先采取第一代试管婴儿技术。
二、病例分析

男性不育一般有三种治疗方案,药物治疗、人工授精和试管婴儿,但还有女性配偶同时治疗、生活方式调整等问题。

生育力是男女双方的合力,有时一方提高,整体生育能力就会有很大提高;夫妇双方,生育能力强的一方还可以弥补生育能力弱的一方,因此要重视女性配偶的同时诊疗;并且,由于女性生育力与年龄密切相关,治疗措施的选择还必须考虑女方年龄因素,尤其女性配偶年龄较大时。如果不育夫妇每月性生活≤2次,则可能是不育的一个因素,建议适当增加性生活次数。精子可在女性阴道后穹窿和宫颈存活48小时以上,所以建议不育夫妇在排卵前每2天进行一次性生活,以保持输卵管内12~24小时有精子存在;卵细胞生存时间很短,排卵后的性生活往往不能怀孕。没有证据表明少量饮酒会损害男性生育力,但酗酒会损害包括睾丸、肝脏在内的人体多个器官,甚至导致睾丸萎缩;吸烟对女性生育力有影响,对男性精液常规各参数及男性生育力是否有影响还存在争议,但越来越多的研究支持吸烟是男性不育的危险因素。因此注意纠正不良生活习惯:忌烟、不能酗酒、不要洗桑拿等(与发烧影响生育机制相似)。环境和职业的危险因素,有可能影响生育,而且有时比遗传或医疗中的危险因素更明显。这些危险因素有重金属(如铅、镉等);内分泌干扰物,如甲氧滴滴涕、双酚A、四氧二苯二氧杂环己二烯等;职业因素,如高温环境工作、接触放射线的工作等。应该尽量远离这些危险因素。

首选药物治疗,但患者要了解药物作用和药物治疗时间。无精症患者怀孕概率是0,有精子就有怀孕概率,只不过对于男性不育患者而言精液常规各个参数越差,怀孕概率越低一些而已,用药提高精液常规各参数的作用是提高怀孕概率。人类精子发生周期为70~74天,大约3个月,因此如果采取经验性药物治疗,疗程一般应该有1~2个生精周期,即3~6个月,如疗效不佳,需要考虑辅助生育技术,而不要无限制使用比较昂贵的生精药物;如果是促性腺激素低下患者,则一般用药时间是12~18个月。而且,不能间断用药,因为生精周期是连续的。

人工授精,一般推荐连续做4~6个周期,具体周期数由生殖妇科专家定,资料表明,累计3个周期人工授精成功率约为20%左右。但是否能做人工授精需要靠精液上游试验具体判断,一般要求精液上游后,a级和b级精子浓度高于3X106/ml(或上游后每高倍镜视野30个以上a级和b级精子)。

试管婴儿技术。1978年世界上第一个试管婴儿在Edowrds教授和Steptoe博士共同努力下于英国诞生,这是人类医学史上的奇迹,Edowrds教授也因此于2010年获得诺贝尔医学奖。这是第一代试管婴儿技术,即将精卵放在同一个培养基中,让它们自然结合,也就是人们所熟悉的“常规受精”,但有时由于各种原因,会出现受精失败。1992年比利时的Palermo医师首先应用了卵浆内单精子注射技术(ICSI),这项技术可以解决常规受精失败的问题,同时,也是重度少弱精以及利用睾丸取精达到生育目的的重要手段。胚胎着床前遗传病诊断(PGD),这是第三代试管婴儿技术,主要是针对某些特殊染色体异常或遗传性疾病的夫妇,可以通过PGD技术选择正常的胚胎,从而获得健康的后代。试管婴儿阶段,一般女性只能取10多个卵细胞,促排卵多了,则女性容易超排,危险;如果女方卵巢功能不好,取到的卵细胞更少,针对这些卵细胞数目,男方可用精子数目一般足够了,所以一般男方不需要使用昂贵的生精药物。

所有疾病的治疗都是一样的,都是从简单到复杂,从无创到有创的原则。不宜选择过高的技术,因为技术越高,人为干预越多,就越麻烦越花钱;只要干预,就不是自然状态,干预越多,则离自然状态越远,那么潜在的遗传学风险就越高。所以一般先是药物治疗,如果没有达到目的,则考虑人工授精;如果还没有达到目的,或不能做人工授精,则考虑试管婴儿。
结合病例进行分析:

病例一:该患者已使用5年的生精药物,药费花了近10万,所以建议该患者选择辅助生育技术。目前研究表明特发性男性不育的药物治疗,几乎没有一种被现代循证医学证据证明有效。但一些小样本研究提示,有些治疗方法可能对特发性男性不育患者中一小部分可能有效,这也为进一步探索特发性男性不育的药物治疗保留了一点希望。2010年的欧洲男性不育指南明确指出,雄激素治疗、绒促/尿促治疗、溴隐亭、α受体阻滞剂、皮质类固醇激素和镁元素的补充对于特发性男性不育的治疗是无效的;有报道提示抗雌激素-雄激素联合应用和FSH治疗,有可能会对一部分特定的特发性男性不育患者有效,但尚需进一步研究;唯一值得推荐的是对于低促性腺激素性腺功能低下患者的药物治疗(已经得到临床实践验证,并且被广泛认可)。男性精子发生过程为64天,即从精曲小管基底膜释放到管腔内;接着在附睾内成熟,约需2~12天(产精量高的男性平均约需2天,产精量低的男性平均约需6天),一个生精周期约3个月;因此如果采取经验性药物治疗,疗程应该至少1~2个生精周期,即3~6个月,经验治疗疗效不佳,一般需要考虑辅助生育技术。该患者已用药5年,早就应该选择辅助生育技术了。

病例二:该患者间断用药,最多连续使用药物2周。一个生精周期约3个月,因此如果采取经验性药物治疗,疗程应该至少1~2个生精周期,因此建议该患者先进行正规的药物治疗。

病例三:该患者进入试管婴儿阶段,要求使用最贵最好的药物。因为试管婴儿阶段,一般女性只能取10多个卵细胞,针对这些卵细胞数目,男方只要找到10几个精子即可,所以使用最简单最便宜的药物即可。

病例四:进入试管婴儿阶段的男性不育患者直接要求第二代试管婴儿技术。因为技术越高,人为干预越多,就越麻烦越花钱;干预越多离自然状态越远,那么潜在的遗传学风险就越高,所以建议该患者先选择第一代试管婴儿技术。
三、小结

药物治疗、人工授精或试管婴儿是医家治疗男性不育的三板斧,而且一般先是药物治疗;如果没有达到目的,则考虑人工授精;如果还没有达到目的,或不能做人工授精,则考虑试管婴儿。
参考文献:

1、泌尿外科圣经Campbell-Walsh Urology 9th edition. Alan J Wein (editor-in-chief), Louis R Kavoussi, Andrew C Novick, et al. Elsevier (Singapore): 2007.(《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学》第九版)

2、WHO不育症诊疗指南。WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Patrick J. Rowe, Frank H. Comhaire, Timothy B. Hargreave, et al. World Health Organization, 2000.

3、WHO实验室手册。World Health Organization. WHO laboratory manual for theExamination and processing of human semen 5th editon. Switzerland: 2010.

4、欧洲男性不育诊疗指南2010版。Guidelines on male infertility. G. R. Dohle, T. Diemer, A. Giwercman, et al. European Association of Urology, 2010.

5、男性生精功能障碍性疾病的病因. 唐文豪, 姜辉. 生殖内分泌疾病诊断与治疗, 北京大学医学出版社, 329-334, 2013年第一版.

6、男性不育症诊断和治疗某些进展。唐文豪,侯小飞,黄 毅等。国外医学计划生育分册,2003,22(3):180-183.

7、 ICSI治疗男性不育的有效性和安全性。唐文豪,陈咏健,马潞林等。国外医学计划生育分册。2004,23(1):11-14.

8、唐文豪,姜辉,马潞林等.男性不育患者精子形态与精子浓度和活力关系的研究. 中国男科学杂志,2011, 25(10):42-46.

9、 唐文豪,姜辉,马潞林等. 男性不育患者精子形态学分析与生殖激素关系的研究.中华男科学杂志, 2012,18(3):243-247.




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